Modern Warfare 2 si presenta come il seguito di Call of Duty 4: Modern Warfare: la trama si sviluppa cinque anni dopo l'epilogo di quest'ultimo, in una Russia attraversata da una corrente ultranazionalista che celebra l'ex leader Imran Zakhaev come eroe martire.

Il nuovo antagonista è il mercenario^[3] Makarov, seguace di Imran Zakhaev. Tra i personaggi giocabili troviamo il sergente Gary "Roach" Sanderson, accompagnato dal capitano "Soap" McTavish (protagonista principale nel precedente capitolo); come personaggi americani sono presenti il soldato di prima classe Joseph Allen ed il soldato James Ramirez, entrambi appartenenti al 75° reggimento Ranger della US Army. La modalità campagna, chiamata "Per la cronaca", è più lunga di quella dei precedenti Call Of Duty; per completarla al 100%, è inoltre necessario completare il gioco a difficoltà veterano e trovare tutti i 45 documenti intelligence.^{[senza fonte]}

La campagna inizia impersonando Joseph Allen, un soldato americano degli US Rangers. Ci troviamo in un accampamento di addestramento in Afghanistan, dove ci viene chiesto dal nostro superiore, il sergente Foley, di mostrare a delle reclute del posto il funzionamento delle armi sparando a dei bersagli. Finita questa prova andremo nell'area denominata "il pozzo", dove ci verrà chiesto dal Caporale Dunn di scegliere le armi ed iniziare la prova, in cui si deve avanzare in un'area sparando ai bersagli stando attenti ai civili, il tutto sotto lo sguardo del Generale Shepherd; tale prova è simile a quella iniziale del precedente Modern Warfare. Al termine, ci verrà dato il tempo che abbiamo impiegato per percorrere il percorso, e in base a tale tempo, ci verrà consigliata una difficoltà.

Una volta terminato l'addestramento, bisognerà liberare dalle forze nemiche una piccola città adiacente al campo. Al termine di questa missione, il soldato Allen viene trasferito dagli US Rangers alla CIA. Il Generale Shepherd fornisce una nuova identità ad Allen, per consentirgli di infiltrarsi nella banda di Makarov. Per guadagnare la fiducia di Makarov, Allen è costretto a partecipare a un attacco terroristico all'aeroporto Zakhaev, massacrando i civili presenti e le forze di polizia che accorrono. Prima della fuga Makarov, che conosceva l'identità di Allen, uccide quest'ultimo e lascia il cadavere a terra: il corpo viene ritrovato dalla polizia russa che riesce a identificarlo, e la colpa dell'attacco ricade così sulla CIA e la Russia intera chiede a gran voce la guerra.

Nel frattempo, nelle montagne del Kazakhistan, vicino al confine russo, il sergente Gary "Roach" Sanderson, da noi impersonato, e il capitano McTavish, della Task Force 141, devono infiltrarsi in una base russa per recuperare, su ordine di Shepherd, il modulo ACS di un satellite americano abbattuto. I due riescono nel loro obiettivo nonostante vengano scoperti dai russi che li obbligano a una fuga in motoslitta

Nonostante l'azione degli uomini della Task Force 141, i russi riescono a copiare il modulo satellitare e, sfruttando i codici presenti in quest'ultimo, a piombare con il loro esercito sul territorio americano senza che nessuno riesca ad accorgersi degli eventi. I paracadusti russi trovano sulla loro strada gli ex compagni di Allen. Noi impersoneremo il soldato James Ramirez e, supportati dal caporale Dunn e dal sergente Foley, dovremo rallentare il più possibile l'avanzata dei soldati nemici che sovrastano enormemente i Rangers per numero e mezzi a disposizione, permettendo l' evacuazione dei civili. I tre protagonisti si trovano in una situazione disperata: soli e braccati dagli elicotteri nemici e tutto fa pensare che siano spacciati.

Nel frattempo la Task Force 141 è impegnata in una disperata corsa contro il tempo per catturare Makarov e porre fine alla guerra. Impersoneremo Roach e dovremmo attraversare la favela di Rio de Janeiro per catturare un noto trafficante di armi di nome Alejandro Rojas, braccio destro di Makarov. Una volta catturato ed interrogato, saremo costretti a fuggire tra i tetti delle baracche sotto il fuoco nemico, fino a venire salvati da Nikolai, l'informatore russo già incontrato nel precedente capitolo. Nel frattempo il Generale Shepherd è venuto in possesso delle informazioni contenute nel modulo ACS recuperato da Roach, e da esse scopre che Makarov è in cerca di un uomo, denominato "prigioniero 627", tenuto prigioniero in un gulag. Per aprirsi la strada, la Task Force 141 abborda una stazione petrolifera, eliminando la resistenza antiaerea nemica. L'assalto al Gulag incomincia e nei sotterranei riusciremo a tovare 627 che in realtà è il capitano Price, Soap lo riconosce e gli restituisce la pistola Colt M1911 con cui aveva ucciso Zakhaev e che credendo Price morto era rimasta a lui. Nella missione successiva dovremo seguire Price che, contravvenendo agli ordini di Shepherd e di nascosto al resto della Task Force ha deciso di lanciare un missile balistico intercontinentale su Washington che esplodendo nell'alta atmosfera distrugge tutti i componenti elettronici del Nord-Est degli Stati Uniti.

Impersoniamo nuovamente Ramirez e vediamo l'elicottero che stava per spazzarci via precipitare e tutti i sofisticati congegni russi diventare inutili (tutto grazie all'impulso elettromagnetico causato dal missile lanciato da Price). Il nostro obiettivo diventa eliminare i soldati nemici supertiti, missione che è agevolata dal fatto che la superiorità russa è stata spazzata via in un istante. La missione si conclude sul tetto della Casa Bianca mentre guardiamo Washington semi-distrutta ma in mano americana. Makarov è a questo punto con le spalle al muro e la Task Force viene divisa in due gruppi per setacciare gli ultimi due possibili nascondigli del terrorista. Nei monti del Caucaso, una squadra guidata da Roach e Ghost non riesce a trovarlo ma riesce a rubare molti dati dal suo computer. I due riescono a raggiungere l'elicottero per l'estrazione dove Shepherd spara a entrambi dopo essersi fatto consegnare i dati recuperati; i 2, non ancora morti, vengono poi bruciati.

Il generale è infatti il vero nemico, ha fatto in modo che l'identità di Allen venisse scoperta da Makarov, che i russi riuscissero a copiare il modulo ACS e che la guerra scoppiasse per avere il pieno appoggio dell'opinione pubblica americana e ottenere il controllo dell'esercito. Si scopre anche che Shepherd era il comandante delle forze americane in Iraq e Arabia Saudita contro Al-Asad nel primo capitolo. Deve solo eliminare Makarov, l'ultimo testimone per fare in modo che nessuno possa rivelare la verità.

Soap e Price, incaricati di controllare l'altro nascondiglio di Makarov in Afghanistan, sono riusciti a sopravvivere all'imboscata degli uomini di Shepherd. Noi che impersoniamo Soap ci ritroviamo sperduti in un cimitero di aerei. Abbiamo le forze di Shepherd da una parte e quelle di Makarov dall'altra ma nonostante tutto riusciamo a raggiungere, insieme a Price, l'aereo di Nikolai. Price e Soap sono decisi a vendicarsi e si buttano a capofitto in una missione suicida "Due contro Cento". Insieme a Price con armi silenziate penetriamo nella base di Shepherd, un vero e proprio labirinto di grotte in cui ci dovremo fare largo tra le sue truppe private con l'unico scopo di ucciderlo. Shepherd però riesce a fuggire su un motoscafo con noi alle costole. Il gommone di Shepherd riesce a entrare in un elicottero, che viene abbattuto da Price. Dopo essere precipitati da una cascata, armati solo di un coltello, troviamo Shepherd. Tentiamo di ucciderlo, ma lui ci conficca nel petto il suo coltello. Interviene Price che ingaggia con lui un corpo a corpo, Soap nel frattempo si estrae il coltello dal petto e lo scaglia contro Shepherd, uccidendolo. Il gioco finisce con Price e un Soap ferito ma vivo che si dirigono verso l'elicottero di Nikolai per fuggire.